Cagrilintide ass e synthetescht Peptid deen d'Aktioun vun Amylin imitéiert, en Hormon dat vun der Bauchspaicheldrüs secretéiert gëtt dat Bluttzockerspigel an Appetit reguléiert.Et besteet aus 38 Aminosäuren an enthält eng Disulfidbindung.Cagrilintide bindt sech souwuel un Amylin Rezeptoren (AMYR) wéi och Kalzitonin Rezeptoren (CTR), déi G Protein-gekoppelte Rezeptoren sinn, déi a verschiddene Stoffer ausgedréckt sinn, wéi zum Gehir, der Bauchspaicheldrüs, an de Knach.Andeems Dir dës Rezeptoren aktivéiert, kann Cagrilintid d'Nahrungsaufnahme reduzéieren, Bluttzockerspigel senken an d'Energieausgaben erhéijen.Cagrilintide gouf ënnersicht als eng potenziell Behandlung fir Adipositas, eng metabolesch Stéierung charakteriséiert duerch iwwerschësseg Kierperfett a erhéicht Risiko fir Diabetis, Kardiovaskulär Krankheet a Kriibs.Cagrilintide huet villverspriechend Resultater an Déierestudien a klineschen Studien gewisen, bedeitend Gewiichtsverloscht a verbessert glycemesch Kontroll bei fettleibeg Patienten mat oder ouni Typ 2 Diabetis ze weisen.
Figur 1. Homologie Modell vun cagrilintide (23) gebonnen AMY3R.(A) N-terminalen Deel vun 23 (blo) gëtt vun engem amphipatheschen A-Helik geformt, déif am TM Domain vun AMY3R begruewen, während den C-terminalen Deel virausgesot gëtt eng erweidert Konformatioun unzehuelen déi den extrazellulären Deel vun der receptor.(29,30) D'Fettsäure, déi un den N-Terminus vun 23 befestegt ass, Prolinreschter (déi Fibrillatioun minimiséieren), an d'C-terminal Amid (essentiell fir Rezeptorbindung) ginn a Stick Representatioune beliicht.AMY3R gëtt geformt duerch CTR (grau) gebonnen un RAMP3 (Rezeptoraktivitéit modifizéiert Protein 3; orange).De strukturelle Modell gouf mat de folgende Schablounstrukturen erstallt: eng komplex Struktur vum CGRP (Calcitonin Rezeptor-ähnlechen Rezeptor; pdb Code 6E3Y) an eng Apo-Kristallstruktur vum 23 Réckgrat (pdb Code 7BG0).(B) Zoom erop vun 23 déi den N-terminalen Disulfidbindung ervirhiewt, eng intern Salzbréck tëscht de Rescht 14 an 17, e "Leucine Zipper Motiv", an eng intern Waasserstoffverbindung tëscht Reschter 4 an 11. (vum Kruse T, Hansen ugepasst JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long. -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
E puer vun de biologesche Uwendunge vu Cagrilintid sinn:
Cagrilintide kann d'Aktivitéit vun Neuronen am Hypothalamus moduléieren, d'Gehirregioun, déi den Appetit an d'Energiebalance kontrolléiert (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide kann d'Feier vun orexigeneschen Neuronen hemmen, déi den Hunger stimuléieren, an anorexigenic Neuronen aktivéieren, déi den Honger ënnerdrécken.Zum Beispill, cagrilintide kann den Ausdrock vun neuropeptide Y (NPY) an agouti-verbonne Peptid (AgRP), zwee potent orexigenic peptides reduzéieren, an den Ausdrock vun proopiomelanocortin (POMC) a Kokain- an Amphetamin-reglementéiert Transkript (CART), zwee Erhéijung. anorexigenic Peptiden, am arcuate Kär vum Hypothalamus (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide kann och de satiéierende Effekt vum Leptin verbesseren, en Hormon dat den Energiestatus vum Kierper signaliséiert.Leptin gëtt duerch Fettgewebe secretéiert a bindt sech un Leptinrezeptoren op hypothalamesche Neuronen, hemmt orexigenesch Neuronen an aktivéiert anorexigenesch Neuronen.Cagrilintide kann d'Sensibilitéit vu Leptin Rezeptoren erhéijen an d'leptin-induzéiert Aktivatioun vum Signaltransducer an Aktivator vun der Transkriptioun 3 (STAT3) potentiéieren, en Transkriptiounsfaktor deen d'Effekter vum Leptin op d'Genexpressioun vermëttelt (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Dës Effekter kënnen d'Nahrungsaufnahme reduzéieren an d'Energieausgaben erhéijen, wat zu Gewiichtsverloscht féiert.
Figure 2. Nahrungsaufnahme bei Ratten no subkutane Verwaltung vu Cagrilintide 23. (adaptéiert vu Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, et al. Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide kann d'Sekretioun vun Insulin a Glukagon reguléieren, zwee Hormonen déi Bluttzockerspiegel kontrolléieren.Cagrilintide kann d'Glukagon Sekretioun vun Alpha Zellen an der Bauchspaicheldrüs hemmen, wat exzessiv Glukoseproduktioun vun der Liewer verhënnert.Glukagon ass en Hormon dat den Ofbau vu Glykogen an d'Synthese vu Glukos an der Liewer stimuléiert, wat d'Bluttzockerspiegel erhéicht.Cagrilintide kann d'Glukagon Sekretioun ënnerdrécken andeems se un Amylin Rezeptoren a Calcitonin Rezeptoren op Alpha Zellen binden, déi mat inhibitoresche G Proteine gekoppelt sinn, déi zyklesch Adenosin Monophosphat (cAMP) Niveauen a Kalziuminflux reduzéieren.Cagrilintide kann och Insulinsekretioun vu Beta Zellen an der Bauchspaicheldrüs potentiéieren, wat d'Glukoseaufnahme vun de Muskelen an Fettgewebe verbessert.Insulin ass en Hormon dat d'Lagerung vu Glukos als Glykogen an der Liewer a Muskelen fördert, an d'Konversioun vu Glukos zu Fettsäuren am Fettgewebe, wat d'Bluttglukosniveauen senkt.Cagrilintide kann d'Insulinsekretioun verbesseren andeems se un Amylin Rezeptoren a Calcitonin Rezeptoren op Beta Zellen binden, déi mat stimulatoreschen G Proteinen gekoppelt sinn, déi cAMP Niveauen a Kalziuminflux erhéijen.Dës Effekter kënnen d'Bluttzockerniveauen senken an d'Insulinempfindlechkeet verbesseren, wat den Typ 2 Diabetis kann verhënneren oder behandelen (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide kann och d'Funktioun vun Osteoblasten an Osteoklasten beaflossen, zwou Zorte Zellen déi an der Schankenbildung a Resorptioun involvéiert sinn.Osteoblaste si verantwortlech fir nei Schankenmatrix ze produzéieren, während Osteoklaste verantwortlech sinn fir al Schankenmatrix ofzebriechen.D'Gläichgewiicht tëscht Osteoblasten an Osteoklasten bestëmmt d'Knachmass a Kraaft.Cagrilintide kann d'Osteoblastdifferenzéierung an d'Aktivitéit stimuléieren, wat d'Knachbildung erhéicht.Cagrilintide kann un Amylin Rezeptoren a Calcitonin Rezeptoren op Osteoblasten binden, déi intrazellulär Signalweeër aktivéieren, déi d'Osteoblastproliferatioun, d'Iwwerliewe an d'Matrixsynthese förderen (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide kann och den Ausdrock vun Osteocalcin erhéijen, e Marker vun der Osteoblast Reifung a Funktioun (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide kann och d'Osteoklastdifferenzéierung an d'Aktivitéit hemmen, wat d'Knachresorption reduzéiert.Cagrilintide kann un Amylin Rezeptoren a Calcitonin Rezeptoren op Osteoklast Virgänger binden, déi hir Fusioun an reife Osteoklasten hemmen (Cornish et al., 2015).Cagrilintide kann och den Ausdrock vun tartrat-resistente Säurephosphatase (TRAP) reduzéieren, e Marker vun Osteoklastaktivitéit a Knochenresorption (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Dës Effekter kënne Knochenmineraldicht verbesseren an Osteoporose verhënneren oder behandelen, eng Bedingung charakteriséiert duerch geréng Knochenmasse a verstäerkten Frakturrisiko (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
